PMS- en overgangsklachten

Veel vrouwen kampen met hormonale klachten. Van de vrouwen die menstrueren heeft naar schatting 5 tot 40 procent ernstige cyclusgerelateerde klachten in de vorm van PMS (premenstrueel syndroom) of PMDD (premenstruele dysfore stoornis).(1-3) Vaak beginnen de klachten na het dertigste levensjaar en na het krijgen van kinderen. De overgang (climacterium) markeert het einde van de vruchtbare levensfase van een vrouw. Ongeveer 80% van de vrouwen krijgt overgangsklachten, met name vasomotore klachten zoals opvliegers. Verschillende plantaardige middelen kunnen deze vrouwenklachten verlichten. Zilverkaars is het populairste kruid bij overgangsklachten, terwijl monnikspeper op nummer 1 staat bij PMS/ PMDD. Maca en ashwagandha kunnen bij zowel overgangsklachten als PMS/PMDD soelaas bieden, terwijl pycnogenol bij overgangsklachten, en saffraan bij PMS/ PMDD kan worden ingezet. Na een algemene inleiding over PMS/PMDD en overgangsklachten worden deze kruiden/ fytonutriënten afzonderlijk besproken.

Bij premenstrueel syndroom (PMS) treden uiteenlopende (niet-specifieke) lichamelijke, gedragsmatige en/of psychische klachten op tijdens de tweede helft (luteale fase) van iedere menstruatiecyclus (zie tabel 1). De klachten, die steeds een paar dagen tot twee weken duren, verdwijnen bij het begin van de menstruatie en zijn vervolgens ten minste een week afwezig, afhankelijk van de duur van de eerste helft (folliculaire fase) van de menstruatiecyclus. PMDD (premenstrual dysphoric disorder, premenstruele dysfore stoornis) is een ernstige vorm van PMS met overwegend psychische en psychosociale klachten, die het dagelijkse functioneren ernstig belemmeren. PMS gaat gepaard met stress en is door het recidiverende karakter van grote invloed op het lichamelijke en psychosociale welzijn van veel vrouwen.(4)

Om de diagnose PMS volgens de criteria van ISPMD (International Society for Premenstrual Disorders) te kunnen stellen, dient gedurende ten minste twee menstruatiecycli een klachtenlijst bij te worden gehouden.(1,5-7) Hierbij kan gebruik worden gemaakt van de beknopte PMS kalendertest van de NVOG (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie) of de uitgebreide DRSP (Daily Record of Severity of Problems).(8,9) PMDD is beschreven in DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders).(3,10) Het moment van optreden en verdwijnen van de klachten is belangrijker voor de diagnose PMS/ PMDD dan de hoeveelheid en aard van de klachten. Bij gezondheidsklachten die gedurende de hele cyclus aanwezig zijn en in de luteale fase verergeren, is strikt genomen geen sprake van PMS/PMDD en dient verder onderzoek plaats te vinden.(5-7)

Tabel 1: Veelvoorkomende symptomen PMS/PMDD(7,8)

Waarom de ene vrouw veel last heeft van cyclusgerelateerde klachten en de andere vrouw niet, is niet geheel duidelijk. Wetenschappers hebben diverse factoren geïdentificeerd die een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling en verergering van PMS-klachten, waaronder (acute, chronische) stress, misbruik op jonge leeftijd, huiselijk geweld, onvoldoende rust, obesitas, roken, onvolwaardige voeding, een lage inname van essentiële voedingsstoffen (waaronder calcium, magnesium, vitamine D, omega 3-vetzuren), gebrek aan lichaamsbeweging en erfelijke aanleg.(6,11-19)

Vermoedelijk is het (psycho)neuro-endocriene systeem bij vrouwen met PMS, vergeleken bij vrouwen zonder klachten, minder flexibel in het opvangen van normale, fysiologische hormoonschommelingen tijdens de menstruatiecyclus.(6,10) Er zijn sterke aanwijzingen dat geslachtshormonen (en metabolieten) PMS-klachten veroorzaken bij daarvoor gevoelige vrouwen door complexe beïnvloeding van de serotonerge, opioïde en GABA-erge neurotransmissie in de hersenen.(1,6,19,20) Sommige wetenschappers denken dat disregulatie van het serotonerge systeem verantwoordelijk is voor het merendeel van de PMS-klachten. PMS/PMDD wordt regulier onder meer behandeld met een SSRI (selectieve serotonine heropnameremmer) zoals fluoxetine.(1,10,21)

Tevens kunnen overactiviteit en/of disregulatie van het stress-systeem (hypothalamus- hypofyse-bijnier-as), disbalans van het autonome zenuwstelsel (overactiviteit sympathische deel, onderactiviteit parasympathische deel), een verhoogde productie en/of gevoeligheid voor prolactine, disbalans tussen de oestrogeen- en progesteronspiegel, oxidatieve stress, insulineresistentie(syndroom) en (laaggradige) ontsteking een rol spelen in de pathogenese van PMS/PMDD.(11,19,22-28)

Westerse vrouwen hebben hun laatste menstruatie (ofwel menopauze) meestal als ze tussen veertig en zestig jaar oud zijn (gemiddeld 51 jaar). Als de menstruatie ten minste 12 maanden is uitgebleven begint de postmenopauze, de levensfase na de menopauze. De overgang (climacterium) omvat de perimenopauze (de periode van een veranderd menstruatiepatroon en het eerste menstruatievrije jaar) en daarop volgende menstruatievrije (postmenopauzale) jaren waarin vrouwen symptomen en klachten kunnen hebben, die zijn gerelateerd aan (sterke) wisselingen en ten slotte afname van de synthese van geslachtshormonen (oestrogeen, progesteron, testosteron) door de eierstokken.( 29) De perimenopauze duurt gemiddeld vier tot zes jaar; de totale overgang kan veel langer duren. De ovaria atrofiëren overigens niet altijd volledig in de postmenopauze; de eierstokken kunnen nog lange tijd androgenen (androsteendion, testosteron) produceren, die in perifeer vetweefsel kunnen worden omgezet in oestrogeen.(30) De overgang is een normaal fysiologisch proces met grote variaties in duur, beloop en ernst van de klachten. Sommige vrouwen merken weinig van de overgang, terwijl anderen gebukt gaan onder ernstige overgangsklachten.

Typische (aan hormonale veranderingen toegeschreven) overgangsklachten zijn veranderingen in het menstruatiepatroon, vasomotore klachten (opvliegers, zweetaanvallen, nachtzweten) en urogenitale atrofie (met mogelijk vaginale droogheid en/of jeuk, pijn bij het vrijen, verhoogde vatbaarheid voor vaginale infecties en urineweginfecties).(29)

Atypische overgangsklachten zijn stemmingswisselingen, depressie, prikkelbaarheid, angst, geheugen- en concentratieproblemen, slaapproblemen, vermoeidheid, gebrek aan energie, laag libido, hoofdpijn, spier- en gewrichtsklachten, droge slijmvliezen (neus, mond, ogen), gewichtstoename, obstipatie en hartkloppingen.(29,31) Atypische klachten zijn niet altijd het directe gevolg van de hormonale veranderingen, maar zijn vaak gerelateerd aan typische overgangsklachten (bijvoorbeeld, door opvliegers en nachtzweten kunnen slaapproblemen en psychische problemen ontstaan), veroudering en stress (omtrent ouder worden, het gevoel niet meer mee te tellen, veranderingen in de gezinssituatie, mantelzorg).(29) Atypische overgangsklachten voor de laatste menstruatie kunnen ook PMS/PMDDklachten zijn. In de postmenopauze zijn lage(re) spiegels van geslachtshormonen onder meer geassocieerd met huidveroudering, drogere slijmvliezen en een grotere kans op hart- en vaatziekten, cognitieve achteruitgang en osteoporose.

Opvliegers en (nacht)zweten treden meestal op de voorgrond tijdens de overgang. Een opvlieger is het gevolg van spontane perifere vaatverwijding, gepaard gaande met een gevoel van hitte, blozen, sterk transpireren, een snelle hartslag en rillingen.(32) Meestal duurt een opvlieger 3 tot 5 minuten; de frequentie varieert van een paar per uur tot een paar per maand. Disregulatie van de lichaamstemperatuur door de hypothalamus kan optreden door verandering van de oestrogeenspiegel en afname van neurotransmitters zoals serotonine.(33) Opvliegers treden spontaan op; de kans op opvliegers is wel groter bij onder meer overgewicht, roken, alcoholgebruik en stress. Vrouwen met frequente vasomotore klachten hebben daar gemiddeld 7,5 jaar last van.(32,34)

Vooral bij gematigde tot ernstige (vasomotore) overgangsklachten zoeken vrouwen naar oplossingen om deze onder controle te krijgen. Aangezien hormonale suppletietherapie (HST) alleen bij ernstige vasomotore klachten is geïndiceerd en verschillende contraindicaties en gezondheidsrisico’s heeft, is er veel belangstelling voor natuurlijke (plantaardige) middelen die overgangsklachten helpen verlichten.(29,32,35)

In de Verenigde Staten en vermoedelijk ook in Nederland is zilverkaars de meest gebruikte plantaardige remedie tegen overgangsklachten.(36-39) Zilverkaars (black cohosh, Cimicifuga racemosa, Actaea racemosa, Ranunculaceae familie) is een medicinale plant die in het wild voorkomt in Noord-Amerika. Preparaten van de zwarte wortel en wortelstok worden van oudsher door indianen gebruikt bij vrouwenklachten, met name menstruatiepijn en overgangsklachten zoals opvliegers, nachtzweten, hartkloppingen, angst en stemmingswisselingen.(38) Bioactieve inhoudsstoffen in zilverkaars(extract) zijn onder meer triterpeenglycosiden (waaronder acteïne, racemoside en cimicifugoside), fenolzuren, flavonoïden, tanninen en vluchtige oliën.(38) Zilverkaars bevat geen fyto-oestrogenen, zoals eerder werd gedacht.(40,41)

De werkingsmechanismen van zilverkaars zijn nog niet volledig opgehelderd. Wel zijn er sterke aanwijzingen dat zilverkaars overgangsklachten kan verlichten door beïnvloeding van het endogene opiaatsysteem en de serotonerge, dopaminerge, noradrenerge en GABA-erge neurotransmissie.(36,40-45) Het endogene opiaatsysteem speelt een rol bij de regulatie van lichaamstemperatuur, hormoonhuishouding (stresshormonen, geslachtshormonen) en stemming. Disregulatie van de spiegels van serotonine, GABA (gammaaminoboterzuur) en dopamine, mede veroorzaakt door daling van de oestrogeenspiegel, draagt bij aan opvliegers en stemmingsproblemen.(33,41,46,47) Zilverkaars heeft ook antioxidatieve en ontstekingsremmende effecten.

Ondanks de vele preklinische en klinische studies die zijn gedaan met zilverkaarsextract, is er veel discussie over de effectiviteit van zilverkaars bij overgangsklachten. Sommige studies laten positieve resultaten zien, in andere studies zijn geen significante effecten van zilverkaars waargenomen.(29,36,39,48) Dit heeft mede te maken met de vaak gebrekkige opzet van de studies en de kwaliteit van de gebruikte zilverkaarsextracten. Veel zilverkaarspreparaten zijn niet gestandaardiseerd, het plantenmateriaal kan een laag gehalte bioactieve stoffen hebben, verontreinigd zijn of zelfs afkomstig zijn van de verkeerde plant (Aziatische zilverkaars).(36,41,49,50) De conclusie van een Cochrane review uit 2012 was, dat er onvoldoende bewijs was om het gebruik van zilverkaars bij overgangsklachten te rechtvaardigen.(51) De wetenschappers vonden het wel belangrijk dat meer onderzoek werd gedaan omdat de kwaliteit van de meeste studies onder de maat was.

Inmiddels kan op basis van goed opgezette gerandomiseerde klinische studies met gestandaardiseerde zilverkaarsextracten worden geconcludeerd, dat er tamelijk sterk wetenschappelijk bewijs is voor de effectiviteit van (gestandaardiseerd) zilverkaarsextract bij opvliegers en andere overgangsklachten.(39,48,52-58) Het wetenschappelijke bewijs is voldoende om zilverkaarsextract (van hoge kwaliteit) aan te bevelen bij vrouwen in de overgang.(39,41) Meer onderzoek is nog steeds gewenst, zeker met het oog op de populariteit van zilverkaars.(39,48)

Onderzoek laat zien dat zilverkaarsextract een dosisafhankelijk effect heeft. In een Duitse studie namen 166 vrouwen in de overgang gedurende 12 weken een zilverkaarsextract in (extract Ze 450, 6,5 mg of 13 mg per dag, gestandaardiseerd op 6% [respectievelijk 0,39 mg en 0,78 mg] triterpeenglycosiden) of placebo.(52) Vergeleken met placebo zorgde zilverkaarsextract voor significante, dosisafhankelijke afname van de ernst van overgangsklachten, gemeten met de Kupperman Menopausal Index (KMI). De totale KMI-score daalde met 25% in de lage dosis groep en met 50% in de hoge dosis groep. Tevens steeg de kwaliteit van leven significant en dosisafhankelijk. Van statistisch significante afname van individuele symptomen zoals opvliegers en (nacht)zweten was alleen sprake bij de dosis van 13 mg per dag. Ook hadden vrouwen met sterke overgangsklachten alleen baat bij de hoge dosis zilverkaarsextract. Zilverkaars had met name invloed op vasomotore klachten (opvliegers, nachtzweten) en in mindere mate op psychische klachten (nervositeit, prikkelbaarheid, neerslachtigheid) en slaapproblemen.(52)

In een Zwitserse observationele studie, waarin hetzelfde zilverkaarsextract werd gebruikt, namen 440 vrouwen met overgangsklachten de eerste 3 maanden 13 mg zilverkaarsextract per dag in en de 6 maanden daarna, op advies van de behandelende arts, dezelfde dosis of de halve dosis.(53) Na 3 maanden was de ernst van de symptomen, gemeten met KMI, sterk significant afgenomen, vergeleken met het begin van de studie (van gemiddeld 24,7 naar 13,9 punten). Na nog eens 6 maanden waren de KMI-scores nog (significant) verder gedaald, waarbij de hoge dosis significant effectiever was in het verlichten van afzonderlijke klachten dan de lage dosis. Het gebruik van zilverkaarsextract gedurende 9 maanden leidde ook tot verlichting van lichamelijke klachten zoals duizeligheid, spier- en gewrichtspijn, vermoeidheid, hartkloppingen en hoofdpijn.(53)

In een Duitse studie was zilverkaarsextract (BNO 1055) even effectief als hormonale suppletietherapie en significant beter dan placebo bij typische overgangsklachten en slaapproblemen.(59)

Een zilverkaarsextract van hoge kwaliteit heeft waarschijnlijk geen bijwerkingen (anders dan bij placebo), zeker als de aanbevolen dosis wordt aangehouden voor het desbetreffende extract.(57,60) Bij de gerapporteerde (zeldzame) gevallen van onder meer levertoxiciteit is niet afdoende aangetoond dat het gebruik van zilverkaars de oorzaak was.(36,52,53,60,61) En mogelijk speelde een slechte kwaliteit van het zilverkaarsextract hierbij een rol. Zilverkaars is veilig voor vrouwen met (behandelde) borstkanker.(41,62)

De medicinale plant Vitex agnus-castus (kuisboom, monnikspeper, vitex, Lamiaceae familie) komt van oorsprong uit landen rond de Middellandse Zee. De naam monnikspeper verwijst naar het traditionele gebruik van de gedroogde bessen door monniken en de peperachtige smaak. Monnikspeper(bes) is een belangrijk vrouwenkruid en wordt al beschreven in geschriften van de Griekse arts Hippocrates, de grondlegger van de westerse geneeskunde.(63) De donkere bessen bevatten een diversiteit aan bioactieve stoffen waaronder iridoïde glycosiden (zoals agnuside, aucubine, agnucastosiden), flavonoïden (zoals apigenine, vitexine, isovitexine, oriëntine, casticine, eupatorine), diterpenen, lignanen en etherische olie (met onder meer limoneen, alfa- en betapineen), die samen (in synergie) verantwoordelijk zijn voor de gezondheidseffecten van monnikspeper.(63-66)

Monnikspeper heeft een harmoniserende en regulerende invloed op het (psycho)neuro- endocriene systeem. Wetenschappers hebben vastgesteld dat monnikspeper de cholinerge, dopaminerge, GABA-erge en opioïde neurotransmissie beïnvloedt, het stress-systeem (hypothalamushypofyse- bijnier-as) reguleert, (latente) hyperprolactinemie remt, de eisprong stimuleert, gunstig is voor de melatoninesynthese en de progesteronsynthese verhoogt (mede door een betere ontwikkeling van het corpus luteum).(63,65,67-70) Tevens heeft monnikspeper antioxidatieve, ontstekings-remmende en pijnstillende eigenschappen.(71-73) Het corrigeren van een relatief progesterontekort en corpus luteum-insufficiëntie door het tegengaan van (latente) hyperprolactinemie (via stimulering van het dopaminerge systeem) is mogelijk het belangrijkste werkingsmechanisme van monnikspeper bij vrouwenklachten zoals PMS/PMDD, cyclische mastalgie en menstruatiestoornissen.(63)

De primaire en tevens wetenschappelijk best onderbouwde toepassing van monnikspeper(besextract) is PMS/PMDD.(3,28,67,70,74,75) Daarnaast wordt monnikspeper ingezet bij menstruatiestoornissen (waaronder een onregelmatige, korte of lange cyclus, het uitblijven van menstrueel bloedverlies of overmatig bloedverlies), verminderde vruchtbaarheid (geassocieerd met een relatief progesterontekort en hyperprolactinemie), (hormonale) acne, (atypische) menopauzale klachten, polycysteus ovariumsyndroom (PCOS), vleesboom, endometriose, ter verbetering van de hormonale balans na het stoppen met de anticonceptiepil en bij menstruatiepijn.(63-66,68,76,77) Monnikspeper is net zo effectief bij menstruatiepijn (primaire dysmenorroe) als de anticonceptiepil en mefenaminezuur (een nietsteroïde anti-inflammatoir geneesmiddel [NSAID] dat niet in Nederland verkrijgbaar is).(78,79) Overmatig bloedverlies tijdens de menstruatie door gebruik van een spiraaltje wordt significant tegengegaan door monnikspeper.(69)

Van de vrouwen met PMS/PMDD heeft 52-81% baat bij monnikspeper.(3,70,80) Monnikspeper werkt bij PMS/PMDD significant beter dan placebo, magnesium en vitamine B6 en vrijwel even goed als fluoxetine.(63,67,70,81,82) Monnikspeper verlicht zowel lichamelijke als psychische klachten van PMS/PMDD, waaronder hoofdpijn, cyclische mastalgie, rugpijn, misselijkheid, vochtretentie, constipatie, vermoeidheid, slaapproblemen, prikkelbaarheid, boosheid, angst, stemmingswisselingen en verlies aan interesse in dagelijkse activiteiten.(63,65,66,68,70,76,83,84) Onderzoekers hebben vastgesteld dat de ernst van cyclische mastalgie binnen 3 maanden kan afnemen met 45 tot 85% door het gebruik van monnikspeper(extract), mede door het tegengaan van (stressgerelateerde) hyperprolactinemie via agonisme van dopamine- 2-receptoren in de hypofyse.(68,85) Monnikspeper is even effectief als bromocriptine (een dopamine-2-receptoragonist) bij cyclische mastalgie, is bovendien goedkoper en heeft een beter veiligheidsprofiel.(76,86) Een pilotstudie suggereert dat vrouwen met migraine en PMS/PMDD ook minder last hebben van migraine-aanvallen.(87)

De resultaten van klinische studies met monnikspeper bij PMS/PMDD en andere indicaties zijn eigenlijk moeilijk te vergelijken omdat gebruik is gemaakt van verschillende extracten in verschillende doseringen, terwijl in sommige studies monnikspeper gedurende de hele cyclus is ingenomen en in andere studies alleen in de luteale fase.(28,67) Meer klinische studies van hoge kwaliteit zijn nodig.(28) De voorgeschreven doses monnikspeper(extract) variëren sterk, bijvoorbeeld 500-2000 mg/ dag (gedroogde bessen), 200-400 mg/dag (extract gestandaardiseerd op 0,5% agnuside en 0,6% aucubine), 20 mg/dag (extract Ze 440), 4,0 mg/dag (extract BNO 1095) of driemaal daags 40 druppels moedertinctuur.( 63-65,70,80) Het advies is om monnikspeper de hele cyclus te gebruiken gedurende ten minste 3 menstruatiecycli.(3) Vaak duurt het 4 tot 6 maanden voordat klachtenverlichting optreedt.(66) Bij een verminderde vruchtbaarheid of amenorroe kan een behandeling van 7 tot 18 maanden nodig zijn. Monnikspeper(besextract) is een veilig fytotherapeuticum, ook bij langdurig gebruik, en heeft geen significante bijwerkingen.(67,88)

In 2016 hebben Zwitserse gynaecologen, endocrinologen, psychiaters, psychologen en fytotherapeuten een interdisciplinair behandelprotocol opgesteld voor de behandeling van PMS/PMDD bij zowel jonge vrouwen als vrouwen die de menopauze dicht naderen.(3) In dit protocol is monnikspeper(besextract) opgenomen als eerstelijnsbehandeling van ongecompliceerde PMS/PMDD, naast calcium en cognitieve gedragstherapie.(3)

Eén van de plantaardige middelen die PMS- en overgangsklachten kunnen verlichten, is maca. In Peru gebruiken vrouwen maca van oudsher tegen overgangsklachten zoals opvliegers, nachtzweten, vaginale droogheid, laag libido, vermoeidheid, slaapproblemen en depressie.(36,89) Daarnaast wordt maca ook bij premenstruele klachten zoals stemmingswisselingen, vochtretentie en hoofdpijn ingezet.(90,91) Maca is een knolgewas dat onder barre omstandigheden hoog (boven 4000 meter) in het Andesgebergte van Peru groeit. Van oudsher wordt maca(knol) ‘Peruaanse ginseng’ of ‘ginseng uit de Andes’ genoemd, omdat maca naast de hoge voedingswaarde krachtige adaptogene (energieverhogende, stressregulerende, harmoniserende, versterkende, verjongende) eigenschappen bezit.(92) Adaptogenen zijn bijzondere kruiden (waaronder maca, ashwagandha, ginseng, rhodiola, zoethout en schisandra) die het lichaam ondersteunen bij het omgaan met uiteenlopende fysiologische, biochemische en psychische stressoren en bijdragen aan een betere balans en conditie.

Maca beïnvloedt het (psycho)neuro-endocriene systeem, met gunstige effecten op het stress-systeem (hypothalamushypofyse- bijnier-as), de geslachtsklieren (hypothalamus-hypofyse-gonade-as) en de schildklier (hypothalamus-hypofyse- schildklier-as).(89,93) Maca heeft een breed werkingsgebied en wordt onder meer gebruikt als tonicum bij stress, vermoeidheid en herstel na ziekte, ter verbetering van de fysieke en mentale conditie bij het ouder worden, bij sport, laag libido, slaapproblemen, bloedarmoede, hoge bloeddruk, premenstrueel syndroom, verminderde vruchtbaarheid en overgangsklachten.(36,91,92,94-98) Wat veel mensen niet weten is dat er veel maca-variëteiten zijn met verschillende biologische effecten. In Peru worden maca-variëteiten vaak in combinatie geconsumeerd.

Maca (genus Lepidium) behoort tot de Brassicaceae familie (Cruciferae, kruisbloemigen). Lepidium meyenii Walpers (L. meyenii) en Lepidium peruvianum Chacón (L. peruvianum) zijn twee verschillende soorten (species) maca die er verschillend uitzien en een andere fytochemische samenstelling hebben, maar vaak door elkaar worden gehaald.(91,99,100) Lepidium meyenii is de wilde variant, Lepidium peruvianum de geteelde variant. Lepidium peruvianum, de macasoort die van oudsher wordt gebruikt als voedsel en adaptogeen, omvat 13 verschillende variëteiten (subspecies), die ingedeeld zijn op basis van de kleur van de wortelknol (geel, rood, paars, zwart).(92,99,10) Tien tot vijftien jaar geleden is aangetoond dat de verschillende kleuren (geteelde) maca verschillende gehaltes aan bioactieve inhoudsstoffen bevatten en verschillende fysiologische (hoofd)effecten hebben.(91,92,100,102) Bovendien heeft de hoogte waarop maca wordt geteeld ook invloed op de fytochemische samenstelling.(101)

Belangrijke bioactieve inhoudsstoffen in maca (naast vitaminen, mineralen, vetzuren, aminozuren en vezels) zijn fytosterolen, lignanen, (aromatische) glucosinolaten (waaronder glucotropaeoline), isothiocyanaten en unieke macaënen, macamiden en maca-alkaloïden, die alleen in maca voorkomen.(91,92,95,103) Maca bevat geen fyto-oestrogenen. De gezondheidseffecten van maca zijn het resultaat van complexe (synergetische) effecten van het totaal aan bioactieve bestanddelen.(89,97,103) Maca heeft vermoedelijk dosisafhankelijke effecten, waarbij een lagere dosis eerder harmoniserende en regulerende, en een hogere dosis stimulerende effecten heeft.

Dierstudies hebben aangetoond dat met name zwarte maca de mannelijke, en gele maca de vrouwelijke vruchtbaarheid bevordert, rode maca goedaardige prostaatvergroting remt, rode en zwarte maca het libido verhogen en beschermen tegen osteoporose in de postmenopauze, met name zwarte maca goed is voor de cognitie en rode maca de stemming verbetert.(92,104-106) Het is dus belangrijk die typen maca te gebruiken die het beste passen bij een bepaalde indicatie en doelgroep (mannen, vrouwen). Dat geldt ook voor een macasupplement voor overgangsklachten of PMS-klachten.

Maca-GO, (samengesteld uit zwarte maca [16%], gele maca [48%], paarsrode maca [9%] en andere macavariëteiten [27%]) is het enige macasupplement waarvan in preklinisch en klinisch onderzoek is aangetoond dat het helpt tegen overgangsklachten en zorgt voor een betere hormonale balans in peri- en postmenopauze.(89,90,93,95,97,103,107-109) Van een reeks onderzochte macasupplementen heeft alleen maca-GO een significante invloed op de hormoonspiegels (met name FSH, oestradiol en cortisol). Gebruik van dit macasupplement (in de standaarddosis van 2 gram per dag) zorgt meestal binnen 2 maanden (soms al na 2 dagen en vaak binnen 3 weken) tot significante afname van overgangsklachten. Dat maca-GO in de klinische studies helpt bij de meerderheid (rond 80%) van de vrouwen met overgangsklachten is te verklaren door regulatie van hypothalamus en hypofyse, de hersengebieden die het endocriene stelsel en stress-systeem aansturen. Na de overgang bevordert maca-GO een goede fysieke en mentale conditie (botten, hart en bloedvaten, huid, zenuwstelsel). Het gebruik van maca is zeer veilig en in humane studies met maca zijn geen negatieve bijwerkingen waargenomen.(90,95,97,103,110) Dit is geen verrassing aangezien mensen in Peru zonder problemen maca consumeren (die eerst gedroogd is en daarna gekookt) in hoeveelheden boven 20 gram per dag.(92) Maca kan beter niet worden gebruikt bij inname van medicijnen die de aanmaak van hormonen onderdrukken (zoals tamoxifen).

In een systematische review van placebogecontroleerde klinische studies naar het effect van maca op overgangsklachten in de peri- en postmenopauze waren aanvankelijk 17 studies geselecteerd, maar bleven er maar 4 studies over die van voldoende kwaliteit waren.(95) En 3 van de 4 studies waren met maca-GO (Lepidium peruvianum) gedaan, de vierde met Lepidium meyenii.(31,93,95,97) Alle 4 klinische studies lieten significante effecten zien van maca op overgangsklachten, gemeten met de Kupperman Menopausal Index (KMI) en Greene Climacteric Score (GCS). De studies met maca-GO waren beter van opzet. De auteurs concludeerden dat er sterke aanwijzingen zijn dat maca (maca- GO) significant effectiever is dan placebo bij overgangsklachten, maar dat meer onderzoek wenselijk is.(95)

In een klinische studie met maca-GO kregen 102 vrouwen (49-58 jaar) in de overgang, die ten minste 6 maanden niet meer menstrueerden, eerst 2 maanden maca (1 gram voor het ontbijt en 1 gram voor het avondeten) en gedurende 1 maand placebo of omgekeerd.(93) Het gebruik van maca-GO leidde tot significante afname van overgangsklachten, gemeten met KMI (van 22 naar 10 punten) en GCS (van 18 naar 11 punten). Maca zorgde voor significante verlaging van de frequentie en ernst van overgangsklachten, met name opvliegers en nachtzweten, gevolgd door nervositeit, stemmingswisselingen, slecht slapen, vermoeidheid, hoofdpijn, depressie en laag libido.(93) Tijdens de overgang neemt de hormoonproductie in de eierstokken af en stijgt (ter compensatie) de synthese van FSH (follikelstimulerend hormoon) en LH (luteïniserend hormoon) in de hypofyse, zodat de eierstokken sterker worden gestimuleerd, totdat er geen follikels meer uitrijpen en de hormoonproductie (vrijwel) tot stilstand komt. Maca bevat geen fyto-oestrogenen maar bevordert wel een goede hormonale balans. In deze studie leidde macasuppletie met name tot stijging van de oestrogeenspiegel en daling van de FSH-spiegel, suggestief voor een betere eierstokfunctie.(93)

Een tweede pilotstudie met maca-GO duurde 4 maanden, waarin de deelneemsters (49-58 jaar) in 4 groepen waren verdeeld en in wisselende volgorde 2 maanden een placebo innamen en 2 maanden maca-GO (2 gram/dag).(93) Ook deze studie liet significante afname zien van overgangsklachten, gemeten met KMI en GCS, stijging van de oestrogeenspiegel en daling van de FSH-spiegel. Een wat jongere groep perimenopauzale vrouwen (41-50 jaar) nam deel aan een pilotstudie waarin ze 2 maanden maca-GO innamen (2 gram/dag) en 2 maanden placebo, of omgekeerd.(97) 2 maanden gebruik van maca-GO leidde bij ongeveer 80% van de vrouwen tot significante verlichting van overgangsklachten (significante daling totale score KMI) en lichte daling van de bloeddruk. De klachten die het sterkst verbeterden waren opvliegers, nachtzweten, slaapproblemen, nervositeit, depressie en hartkloppingen. De resultaten van bloedonderzoek suggereren dat maca-GO de spiegels van diverse hormonen (FSH, oestrogeen, progesteron, adrenocorticotroop hormoon [ACTH]) balanceert.(97) In een placebogecontroleerde pilotstudie van 4 maanden met 22 vrouwen in de overgang (49-58 jaar) leidde macasuppletie (tweemaal daags 1 gram) onder meer tot verhoging van de oestrogeenspiegel en verlaging van de cortisol- en FSH-spiegels en afname van het lichaamsgewicht. Ook verbeterden de scores van KMI en GCS significant, met de sterkste daling van opvliegers, (nacht)zweten, slaapproblemen en nervositeit.(108) Suppletie met maca-GO gedurende 4 maanden leidde bij 12 vrouwen tot verhoging van de botmineraaldichtheid. In een andere klinische studie leidde suppletie met maca-GO (tweemaal daags 1 gram) na 8 maanden onder meer tot significante stijging van de oestrogeen- en progesteronspiegels en significante verlichting van overgangsklachten, gemeten met GCS.(89) De standaarddosis maca (tweemaal daags 1 gram) kan het beste geleidelijk worden opgebouwd. Bij vrouwen die genoeg hebben aan 1 gram per dag (tweemaal daags 0,5 gram) kan een hogere dosis een te stimulerend effect hebben.(97) Bij andere vrouwen kan juist een iets hogere dosis nodig zijn voor het gewenste effect.

Een macasupplement met een iets andere samenstelling dan maca-GO (maca-harmony) is ontwikkeld voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd en kan ingezet worden bij menstruatiepijn, een onregelmatige cyclus, acne, verminderde vruchtbaarheid en PMS-klachten zoals gebrek aan energie, prikkelbaarheid, depressie, een opgeblazen gevoel, buikpijn, vochtretentie, slapeloosheid en stemmingswisselingen.(89-91) Afgezien van beschreven positieve effecten door voorschrijvers en vrouwen die maca gebruiken, zijn er voor zover bekend nog geen (placebogecontroleerde) klinische studies gedaan naar de effectiviteit van maca bij deze vrouwenklachten.(91)

De wortel van ashwagandha (Withania somnifera) is een ‘rasayana’ (tonicum) en wordt wel ‘Indiase ginseng’ genoemd. Het adaptogene kruid gaat stressgerelateerde klachten (waaronder depressie, angst, stemmingswisselingen, laag libido, slapeloosheid, hypertensie, geheugen- en concentratieproblemen, vermoeidheid) tegen en bevordert een goede lichamelijke en geestelijke conditie bij het ouder worden.(111,112) Ashwagandha is een belangrijke medicinale plant binnen de ayurvedische geneeskunde en wordt van oudsher toegepast in kruidenformules tegen overgangsklachten.(113-116)

In 2 klinische studies met 115, respectievelijk 52 vrouwen in de overgang leidde inname van ashwagandha, ashokarishta (een ayurvedisch vrouwenkruid) en paravala pishti (koraal calcium) gedurende 12, respectievelijk 16 weken tot significante afname van milde tot gematigde (vasomotore en stressgerelateerde) overgangsklachten, gemeten met MRS (Menopause Rating Scale) en MENQOL (Menopause Specific Quality of Life).(115-116) Het aandeel van ashwagandha bij de klachtenverlichting schrijven de onderzoekers toe aan de adaptogene, stressverlagende, antioxidatieve, ontstekingsremmende en pijnstillende eigenschappen van ashwagandha.(115) Ashwagandha remt stressgerelateerde angst, depressie en slaapproblemen mede door beïnvloeding van de GABA-erge, serotonerge en adrenerge neurotransmissie.(117-120) Preklinisch onderzoek doet vermoeden dat ashwagandha niet alleen de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (stresssysteem) beïnvloedt, maar ook een regulerende invloed heeft op de synthese van geslachtshormonen via de hypothalamushypofyse- gonade-as.(121) Meer onderzoek naar de effectiviteit van ashwagandha bij opvliegers en andere overgangsklachten is gewenst.(35)

Ashwagandha kan tevens verlichting geven bij PMS-klachten door regulatie van het (psycho)neuro-endocriene systeem.(122-124) Volgens de ayurvedische traditie helpt ashwagandha tegen PMS-klachten, gerelateerd aan disbalans van de constituties (dosha’s) vata (zoals angst, slapeloosheid, opgezwollen gevoel in de maag, bekkenpijn, hoofdpijn, stemmingswisselingen, concentratieproblemen, vermoeidheid) en pitta (zoals boosheid, prikkelbaarheid en eetbuien).(123)

Pycnogenol (een gestandaardiseerd extract uit de schors van de Franse zeeden Pinus pinaster) bestaat uit een uniek mengsel van (synergetische) fytonutriënten, met oligomere proanthocyanidinen (OPC) als hoofdbestanddelen. Pycnogenol heeft onder meer antioxidatieve, ontstekingsremmende en pijnstillende effecten, bevordert de productie van het signaalmolecuul NO (stikstofmonoxide), beschermt tegen veroudering en heeft gunstige effecten op onder meer hart en bloedvaten, bewegingsapparaat, zenuwstelsel en endocriene systeem.(125-127) Door de veelzijdige werking kan pycnogenol bij uiteenlopende gezondheidsproblemen worden ingezet, waaronder overgangsklachten.

In 4 (placebogecontroleerde) klinische studies (uitgevoerd in Taiwan, Italië en Japan) is aangetoond dat pycnogenol effectief is tegen typische en atypische overgangsklachten en de kwaliteit van leven verbetert.(35,125,128-130) De effecten van pycnogenol zijn tijds- en dosisafhankelijk.(125,128,129) Het effect van pycnogenolsuppletie op overgangsklachten werd in de Taiwanese en Japanse studie gemeten met WHQ (Women’s Health Questionnaire) en in de twee Italiaanse studies met MSQ (Menopause Symptoms Questionnaire, 34 items, zie www.34-menopause-symptoms.com).

In de eerste placebogecontroleerde studie (Taiwan, 2007) namen 200 perimenopauzale vrouwen (45-55 jaar) gedurende 6 maanden pycnogenol in (tweemaal daags 100 mg) of placebo.(128) Suppletie met pycnogenol verlaagde geleidelijk de frequentie en ernst van overgangsklachten (gemeten met WHQ), waarbij al na een maand significante verbeteringen genoteerd werden. Na 6 maanden waren de overgangsklachten over de hele linie zeer sterk (significant) afgenomen, vergeleken met placebo. Pycnogenolsuppletie zorgde onder meer voor sterke verbetering van vasomotore klachten, laag libido, laag zelfbeeld, depressie, angst, stemmingswisselingen, vermoeidheid, hoofdpijn, menstruatiepijn, geheugen- en concentratieproblemen, rusteloosheid en slaapproblemen. Daarnaast verbeterden de antioxidantstatus, bloeddruk en atherosclerose index (ratio LDL/HDL-cholesterol) significant.(128) Negatieve bijwerkingen waren afwezig.

De tweede studie (Italië, 2011), met een studieduur van 8 weken, liet zien dat een lagere dosis pycnogenol (tweemaal daags 50 mg) ook heel goed werkt tegen overgangsklachten.(129) Een groep van 38 perimenopauzale vrouwen (40-50 jaar) nam pycnogenol in en volgde leefstijladviezen (regelmaat, voldoende slapen, voldoende bewegen, gezond eten, beperken inname zout, suiker, cafeïne en alcohol), de controlegroep van 32 perimenopauzale vrouwen volgde alleen de leefstijladviezen. Pycnogenolsuppletie leidde tot significante afname van overgangsklachten (gemeten met MSQ), vergeleken met de controlegroep. Door de kortere studieduur en lagere dosis waren de effecten van pycnogenolsuppletie minder groot dan in de Taiwanese studie. Opvliegers, nachtzweten, stemmingswisselingen, laag libido en vaginale droogheid verbeterden significant. Vermoeidheid, slaapproblemen, concentratie- en geheugenproblemen, hoofdpijn, duizeligheid, depressie, prikkelbaarheid, spijsverteringsklachten, een tintelend gevoel, pijnklachten en een opgeblazen gevoel verbeterden ook, maar niet steeds statistisch significant.(129) Pycnogenol verlaagde oxidatieve stress significant.

In de derde placebogecontroleerde studie (Japan, 2013) met 156 perimenopauzale vrouwen (42-58 jaar) was de dosis pycnogenol nog lager (tweemaal daags 30 mg).(125) Toch zorgde deze dosis na 3 maanden ook voor significante verbetering van de overgangsklachten, gemeten met WHQ en de Kupperman Menopausal Index (KMI). Pycnogenol was in deze dosis vooral effectief tegen vasomotore klachten, slaapproblemen en vermoeidheid.(125) Pycnogenolsuppletie (100 mg/dag gedurende 8 weken) leidde in de laatste (pilot) studie (Italië, 2017) met 70 vrouwen in de perimenopauze tot significante verbetering van de meeste overgangsklachten, gemeten met MSQ, zoals vermoeidheid, krampen, nachtzweten, stemmingsproblemen, opvliegers en onregelmatige menstruaties. Daarnaast verbeterden biomarkers voor hart- en vaatziekten en metabool syndroom significant.(130) Pycnogenol verbeterde de bloeddruk, normaliseerde iets verhoogde cholesterol-, triglyceridenen (nuchtere) glucosespiegels, en zorgde voor verlaging van oxidatieve stress. De bloedspiegels van homocysteïne (een risicofactor voor hart- en vaatziekten en dementie) en CRP (C-reactief proteïne, een ontstekingsmarker en biomarker voor hart- en vaatziekten) daalden met respectievelijk 43% en 60%.(130)

Veronderstelde werkingsmechanismen van pycnogenol bij overgangsklachten zijn ontstekingsremming, verlaging van oxidatieve stress en verhoging van de synthese van NO (stikstofmonoxide), dat onder meer belangrijk is voor de endotheelfunctie en hersenfunctie (stemming, gedrag, denken, slaap-waakritme).(125,131) Endotheeldisfunctie door oestrogeendaling in de overgang is geassocieerd met vasomotore klachten en een verlaagd libido; tevens is oestrogeendaling geassocieerd met toename van oxidatieve stress.

Saffraan (van de saffraancrocus of Crocus sativus) is een aromatische specerij met krachtige medicinale effecten, die vooral worden toegeschreven aan diverse carotenoïden (waaronder crocetine, crocine, picrocrocine, safranal) in saffraan.(132) Saffraan(extract) wordt van oudsher onder meer ingezet bij depressie, premenstrueel syndroom, stressklachten, slapeloosheid, laag libido, verminderde vruchtbaarheid en menstruatiepijn.(132-136) Er is goed wetenschappelijk bewijs uit klinische studies dat saffraan(extract) effectief is tegen (majeure) depressie.(133,134)

Daarnaast is saffraanextact waarschijnlijk een geschikt alternatief voor een SSRI (zoals fluoxetine en sertraline) bij PMS/PMDD. Een placebogecontroleerde studie met 50 vrouwen (20-45 jaar) met een regelmatige menstruatiecyclus en minimaal een half jaar PMS/PMDD-klachten onderzocht het effect van saffraanextract.(137) Inname van saffraanextract (tweemaal daags 15 mg gedurende 8 weken) leidde tot significante afname van premenstruele klachten en depressie, vergeleken met placebo.(137) De ernst van PMS-klachten was bij 76% van de vrouwen in de saffraangroep over de hele linie met minimaal 50% afgenomen, terwijl dit maar bij 8% van de vrouwen in de placebogroep het geval was. Depressie nam bij 60% van de vrouwen in de saffraangroep met minimaal 50% af, in de placebogroep bij 4% van de vrouwen. In een andere placebogecontroleerde studie met 78 jonge vrouwen (18-35 jaar) met PMS zorgde suppletie met saffraanextract (30 mg per dag gedurende 2 menstruatiecycli) eveneens voor significante afname van de ernst van psychische en lichamelijke PMS-klachten.(19) Veronderstelde werkingsmechanismen van saffraan bij PMS/ PMDD en depressie zijn onder meer verbetering van de serotonerge en dopaminerge neurotransmissie, stressverlaging, (spier)ontspanning, remming van (neuro)- inflammatie en verlaging van oxidatieve stress.(19,137)

Tevens zijn er aanwijzingen uit wetenschappelijk onderzoek dat saffraan- (extract) menstruatiepijn (primaire dysmenorroe) verlicht, een regelmatige menstruatiecyclus bevordert, gewichtstoename door stress en/of depressie tegengaat en gunstig is voor libido en vruchtbaarheid.( 19,132,135,136) Het advies is om saffraan gedurende de hele menstruatiecyclus te gebruiken.

1. Ismaili E et al. Fourth consensus of the International Society for Premenstrual Disorders (ISPMD): auditable standards for diagnosis and management of premenstrual disorder. Arch Womens Ment Health. 2016;19(6):953-958.
2. Ryu A, Kim TH. Premenstrual syndrome: a mini review. Maturitas 2015;82:436-40.
3. Stute P et al. Interdisciplinary consensus on management of premenstrual disorders in Switzerland. Gynecol Endocrinol. 2017;33(5):342-348.
4. Halbreich U et al. The prevalence, impairment, impact, and burden of premenstrual dysphoric disorder (PMS/PMDD). Psychoneuroendocrinology. 2003;28(suppl 3):1- 23.
5. Kadian S et al. Classification of premenstrual disorders as proposed by the International Society for Premenstrual Disorders. Menopause Int. 2012;18:43-7.
6. Van der Leij F et al. Het premenstrueel syndroom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1341.
7. O’Brien PM et al. Towards a consensus on diagnostic criteria, measurement and trial design of the premenstrual disorders: the ISPMD Montreal consensus. Arch Womens Ment Health. 2011;14(1):13-21.
8. Richtlijn premenstrueel syndroom. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, 2011. http://www.med-info. nl/Richtlijnen/Gynecologie/Psychosomatiek/ Premenstrueel%20syndroom.pdf
9. Biggs WS et al. Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Daily Record of Severity of Problems. Am Fam Physician. 2011;84(8):918-924. http://www.aafp.org/afp/2011/1015/ afp20111015p918-fig1.pdf
10. Robinson LL et al. Clinical epidemiology of premenstrual disorder: informing optimized patient outcomes. Int J Womens Health. 2015;7:811-8.
11. Gollenberg AL et al. Perceived stress and severity of perimenstrual symptoms: the Bio- Cycle Study. J Womens Health (Larchmt). 2010;19(5):959-67.
12. Bertone-Johnson ER et al. Early life emotional, physical, and sexual abuse and the development of premenstrual syndrome: a longitudinal study. J Womens Health (Larchmt). 2014;23(9):729-39.
13. Girman A et al. An integrative medicine approach to premenstrual syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(5 Suppl):S56–65.
14. Masho SW et al. Obesity as a risk factor for premenstrual syndrome. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2005;26:33-39.
15. Bertone-Johnson ER et al. Cigarette smoking and the development of premenstrual syndrome. Am J Epidemiol. 2008;168(8):938-45.
16. Sohrabi N et al. Evaluation of the effect of omega-3 fatty acids in the treatment of premenstrual syndrome: a pilot trial. Complement Ther Med. 2013;21(3):141-6.
17. Farasati N et al. Western dietary pattern is related to premenstrual syndrome: a casecontrol study. Br J Nutr. 2015;114:2016- 2021.
18. Vishnupriya R et al. Effects of aerobic exercise at different intensities in premenstrual syndrome. J Obstet Gynaecol India. 2011;61(6):675-682.
19. Pirdadeh Beiranvand S et al. The effect of Crocus sativus (saffron) on the severity of premenstrual syndrome. Eur J Integr Med. 2016;8(1):55-61
20. Seidlova-Wuttke D et al. The premenstrual syndrome, premenstrual mastodynia, fibrocystic mastopathy and infertility have often common roots: effects of extracts of chasteberry (Vitex agnus castus) as a solution. Clin Phytosci. 2017;3:6.
21. Andrus GM. Recent and future advances in the treatment of PMS, PMDD and menopause. Drugs 2001;4:1341-73.
22. Matsumoto T et al. Altered autonomic nervous system activity as a potential etiological factor of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. BioPsychoSocial Med. 2007;1:24.
23. de Zambotti M et al. Autonomic regulation across phases of the menstrual cycle and sleep stages in women with premenstrual syndrome and healthy controls. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(11):2618-27.
24. Baker FC et al. Reduced parasympathetic activity during sleep in the symptomatic phase of severe premenstrual syndrome. J Psychosom Res. 2008;65(1):13-22.
25. Duvan CI et al. Oxidant/antioxidant status in premenstrual syndrome. Arch Gynecol Obstet. 2011;283:299-304.
26. Gold EB et al. The association of inflammation with premenstrual symptoms. J Womens Health (Larchmt). 2016;25(9):865-74.
27. Bertone-Johnson ER et al. Association of inflammation markers with menstrual symptom severity and premenstrual syndrome in young women. Hum Reprod. 2014;29(9):1987-94.
28. Verkaik S et al. The treatment of premenstrual syndrome with preparations of Vitex agnus castus: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2017;2017(2):150-166.
29. Bouma J et al. NHG-Standaard De overgang (eerste herziening). Huisarts Wet. 2012;55(4):168-72.
30. Hamerlynck JV. De medicalisering van de postmenopauze. Ned Tijdschr Geneeskd. 1988;132:1518-23.
31. National Institute for Health and Care Excellence. Menopause. Quality Standard [QS143], 2017. https://www.nice.org.uk/ guidance/qs143
32. van Avendonk L et al. Aanhoudende opvliegers. Huisarts Wet. 2017;60(5):243.
33. Shanafelt TD et al. Pathophysiology and treatment of hot flashes. Mayo Clin Proc. 2002;77:1207-1218.
34. Avis NE et al. Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med. 2015;175:531- 539.
35. Depypere HT et al. Herbal preparations for the menopause: beyond isoflavones and black cohosh. Maturitas. 2014;77:191-194.
36. Dietz BM et al. Botanicals and their bioactive phytochemicals for women’s health. Pharmacol Rev. 2016;68(4):1026-1073.
37. Smith TL et al. Herbal dietary supplement sales in US increase 6.8% in 2014. HerbalGram. 2015;107:52-59.
38. Borrelli F et al. Alternative and complementary therapies for the menopause. Maturitas. 2010;66:333-343.
39. Moore T et al. Review of efficacy of complementary and alternative medicine treatments for menopausal symptoms. J Midwifery Womens Health. 2017;00:1-12.
40. Hajirahimkhan A et al. Botanical modulation of menopausal symptoms: mechanisms of action? Planta Med. 2013;79(7):538-53.
41. Wuttke W et al. The non-estrogenic alternative for the treatment of climacteric complaints: black cohosh (Cimicifuga or Actaea racemosa). J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;139:302-310.
42. Borrelli F et al. Pharmacological effects of Cimicifuga racemosa. Life Sci. 2003;73(10):1215-1229.
43. Rhyu MR et al. Black Cohosh (Actaea racemosa, Cimicifuga racemosa) behaves as a mixed competitive ligand and partial agonist at the human mu opiate receptor. J Agric Food Chem. 2006;54(26):9852-9857.
44. Borrelli F et al. Black cohosh (Cimicifuga racemosa) for menopausal symptoms: a systematic review of its efficacy. Pharmacol Res. 2008;58:8-14.
45. Burdette JE et al. Black cohosh acts as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptor. J Agric Food Chem. 2003;51:5661–5670.
46. Kockler DR et al. Antidepressants as a treatment for hot flashes in women. Am J Health Syst Pharm. 2004;61(3): 287-92.
47. Słopień R et al. Relationship between climacteric symptoms and serum serotonin levels in postmenopausal women. Climacteric. 2003;6(1):53-7.
48. Shams T et al. Efficacy of black cohoshcontaining preparations on menopausal symptoms: a meta-analysis. Altern Ther Health Med. 2010;16:36-44.
49. Simmler C et al. Botanical integrity: the importance of the integration of chemical, biological, and botanical analyses, and the role of DNA barcoding. HerbalGram. 2015;106:58-60.
50. van Breemen RB et al. The role of quality assurance and standardization in the safety of botanical dietary supplements. Chem Res Toxicol. 2007;20(4):577-582.
51. Leach MJ, Moore V. Black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms. Cochrane Database System Rev. 2012(9):Cd007244.
52. Schellenberg R et al. Dose-dependent effects of the Cimicifuga racemosa extract Ze 450 in the treatment of climacteric complaints: a randomized, placebo-controlled study. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:260-301.
53. Drewe J et al. The effect of a Cimicifuga racemosa extracts Ze 450 in the treatment of climacteric complaints - an observational study. Phytomedicine. 2013;20(8-9):659- 666.
54. Shahnazi M et al. Effect of black cohosh (Cimicifuga racemosa) on vasomotor symptoms in postmenopausal women: a randomized clinical trial. J Caring Sci. 2013;2(2):105-113.
55. Mohammad-Alizadeh-Charandabi S et al. Efficacy of black cohosh (Cimicifuga racemosa L.) in treating early symptoms of menopause: a randomized clinical trial. Chin Med. 2013;8(1):20.
56. Zheng TP et al. Efficacy and safety of Cimicifuga foetida extract on menopausal syndrome in Chinese women. Chin Med J. 2013;126(11):2034-2038.
57. Drewe J et al. A systematic review of non-hormonal treatments of vasomotor symptoms in climacteric and cancer patients. SpringerPlus. 2015;4:65.
58. Ross SM. Menopause: a standardized isopropanolic black cohosh extract (remifemin) is found to be safe and effective for menopausal symptoms. Holist Nurs Pract. 2012;26(1):58-61.
59. Wuttke W et al. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas. 2003;44 Suppl 1:S67- 77.
60. Czuczwar P et al. The safety and tolerance of phytotherapies in menopausal medicine - a review of the literature. Prz Menopauzalny. 2017;16(1):8-11.
61. Soliman NF. Treatment of vasomotor symptoms: is there an alternative to hormone replacement therapy? Rev Gynaecol Pract 2005;5:109-14.
62. Rostock M et al. Black cohosh (Cimicifuga racemosa) in tamoxifen-treated breast cancer patients with climacteric complaints - a prospective observational study. Gynecol Endocrinol. 2011;27(10):844-848.
63. Bone K et al. Principles and practice of phytotherapy. Chaste tree (Vitex agnuscastus L.). Elsevier, 2013:489-500. ISBN 9780443069925.
64. Verhelst G. Groot handboek geneeskrachtige planten. Derde druk, 2008. ISBN 9080778427.
65. Blumenthal M, Goldberg A, Brinckmann J. Herbal Medicine, Expanded Commission E monographs. American Botanical Council 2000;62-64. Integrative Medicine Communications, ISBN 0-9670772-1-4.
66. Vitex agnus-castus. Monograph. Altern Med Rev. 2009;14(1):67-70.
67. Cerqueira RO et al. Vitex agnus castus for premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: a systematic review. Arch Womens Ment Health. 2017;20(6):713-719.
68. Wuttke W, Jarry H, Christoffel V et al. Chaste tree (Vitex agnus-castus) - pharmacology and clinical indications. Phytomedicine. 2003;10(4):348-57
69. Yavarikia P et al. Comparing the effect of mefenamic acid and vitex agnus on intra-uterine device induced bleeding. J Caring Sci. 2013;2(3):245-54.
70. Van Die MD et al. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: a systematic review of clinical trials. Planta Med. 2013;79(7):562-575.
71. Sağlam H, Pabuçcuoğlu A, Kivçak B. Antioxidant activity of Vitex agnus-castus L. extracts. Phytother Res. 2007;21(11):1059-60.
72. Choudhary MI et al. Antiinflammatory and lipoxygenase inhibitory compounds from Vitex agnus-castus. Phytother Res. 2009;23(9):1336-9.
73. Webster DE et al. Opioidergic mechanisms underlying the actions of Vitex agnus-castus L. Biochem Pharmacol. 2011;81(1):170-7.
74. Rafieian-Kopaei M et al. Systematic review of premenstrual, postmenstrual and infertility disorders of Vitex Agnus castus. Electron Physician. 2017;9(1):3685-3689.
75. Carmichael AR. Can Vitex agnus castus be used for the treatment of mastalgia? What is the current evidence? eCAM 2008;5(3)247–250.
76. Wuttke W, Jarry H, Seidlová-Wuttke D et al. Extrakte aus Mönchspfeffer (Vitex Agnus castus), Stellenwert der Therapie in der gynäkologischen Praxis. Gynäkologische Endokrinologie 2008;6:82–86
77. Arentz S et al. Herbal medicine for the management of polycystic ovary syndrome (PCOS) and associated oligo/amenorrhoea and hyperandrogenism; a review of the laboratory evidence for effects with corroborative clinical findings. BMC Complement Altern Med. 2014;14:511.
78. Aksoy AN et al. Evaluation of the efficacy of Fructus agni casti in women with severe primary dysmenorrhea: a prospective comparative Doppler study. J Obstet Gynaecol Res. 2014;40(3):779-784.
79. Zeraati F et al. Comparative evaluation of the efficacy of herbal drugs (fennelin and vitagnus) and mefenamic acid in the treatment of primary dysmenorrhea. Iran J Nurs Midwifery Res. 2014;19(6):581-584.
80. Schellenberg R et al. Dose-dependent efficacy of the Vitex agnus castus extract Ze 440 in patients suffering from premenstrual syndrome. Phytomedicine 2012;19:1325- 31.
81. Atmaca M et al. Fluoxetine versus Vitex agnus castus extract in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. Hum Psychopharmacol 2003;18:191-5.
82. Ciotta L et al. Psychic aspects of the premenstrual dysphoric disorders. New therapeutic strategies: our experience with Vitex agnus castus. Minerva Ginecol. 2011;63:237-45.
83. Atmaca M, Kumru S, Tezcan E. Fluoxetine versus Vitex agnus castus extract in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. Hum Psychopharmacol. 2003;18(3):191-5.
84. Mirghafourvand M et al. Effects of Vitex agnus and flaxseed on cyclic mastalgia: A randomized controlled trial. Complement Ther Med. 2016;24:90-5.
85. Carmichael AR. Can Vitex agnus castus be used for the treatment of mastalgia? What is the current evidence? Evid Based Complement Alternat Med. 2008;5(3):247- 250.
86. Kilicdag EB, Tarim E, Bagis T et al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia. Int J Gynaecol Obstet 2004;85:292-3
87. Ambrosini A et al. Use of Vitex agnus-castus in migrainous women with premenstrual syndrome: an open-label clinical observation. Acta Neurol Belg. 2013;113(1):25-9.
88. Daniele C et al. Vitex agnus castus: a systematic review of adverse events. Drug Saf 2005;28(4):319-332.
89. Meissner HO et al. Use of gelatinized maca (lepidium peruvianum) in early postmenopausal women. Int J Biomed Sci. 2005;1(1):33-45.
90. Meissner HO et al. Hormone-balancing effect of pre-gelatinized organic maca (Lepidium peruvianum Chacon): (I) Biochemical and pharmacodynamic study on maca using clinical laboratory model on ovariectomized rats. Int J Biomed Sci. 2006;2(3):260-72.
91. Hudson T. Maca: new insights on an ancient plant. Integrative Med. 2009;7(6):54- 57.
92. Gonzales GF. Ethnobiology and ethnopharmacology of Lepidium meyenii (maca), a plant from the Peruvian highlands. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:193496.
93. Meissner HO et al. Hormone-balancing effect of pre-gelatinized organic maca (Lepidium peruvianum Chacon): (II) Physiological and symptomatic responses of earlypostmenopausal women to standardized doses of maca in double blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre clinical study. Int J Biomed Sci. 2006;2(4):360-374.
94. Stone M et al. A pilot investigation into the effect of maca supplementation on physical activity and sexual desire in sportsmen. J Ethnopharmacol. 2009;126(3):574-6.
95. Lee MS et al. Maca (Lepidium meyenii) for treatment of menopausal symptoms: a systematic review. Maturitas 2011;70:227- 33.
96. Brooks NA et al. Beneficial effects of Lepidium meyenii (maca) on psychological symptoms and measures of sexual dysfunction in postmenopausal women are not related to estrogen or androgen content. Menopause. 2008;15(6):1157-62.
97. Meissner HO et al. Therapeutic effects of pre-gelatinized maca (Lepidium peruvianum Chacon) used as a non-hormonal alternative to HRT in perimenopausal women - clinical pilot study. Int J Biomed Sci. 2006;2(2):143-59.
98. Stojanovska L et al. Maca reduces blood pressure and depression, in a pilot study in postmenopausal women. Climacteric. 2015;18(1):69-78.
99. Meissner HO et al. Peruvian maca: two scientific names Lepidium meyenii Walpers and Lepidium peruvianum Chacon – are they phytochemically synonymous? Int J Biomed Sci. 2015;11(1):1-15.
100. Meissner HO et al. Peruvian maca (Lepidium peruvianum) - II: Phytochemical profiles of four prime maca phenotypes grown in two geographically-distance locations. Int J Biomed Sci. 2016;12(1):9-24.
101. Meissner HO et al. Peruvian maca (Lepidium peruvianum) - III: The effects of cultivation altitude on phytochemical and genetic differences in the four prime maca phenotypes. Int J Biomed Sci. 2017;13(2):58-73.
102. Clément C et al. Influence of colour type and previous cultivation on secondary metabolites in hypocotyls and leaves of maca (Lepidium meyenii Walpers). J Sci Food Agric. 2010;90(5):861-9.
103. Meissner HO et al. Short and long-term physiological responses of male and female rats to two dietary levels of pre-gelatinized Maca (Lepidium peruvianum Chacon). Int J Biomed Sci. 2006;2(1):15-29.
104. Rubio J et al. Effect of three different cultivars of Lepidium meyenii (Maca) on learning and depression in ovariectomized mice. BMC Complement Altern Med. 2006;6:23.
105. Gonzales-Arimborgo C et al. Acceptability, safety, and efficacy of oral administration of extracts of black or red Maca (Lepidium meyenii) in adult human subjects: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Pharmaceuticals (Basel). 2016;9(3). pii: E49.
106. Gonzales C et al. Effects of different varieties of maca (Lepidium meyenii) on bone structure in ovariectomized rats. Forsch Komplementmed. 2010;17(3):137-43.
107. Meissner HO et al. Hormone-balancing and pharmacological effects of therapeutic doses of Lepidium peruvianum (maca-GO) in postmenopausal women. Menopause. 2005;12(6):813.
108. Meissner HO et al. Hormone-balancing effect of pre-gelatinized organic maca (Lepidium peruvianum Chacon): (III) Clinical responses of early-postmenopausal women to maca in double blind, randomized, placebo-controlled, crossover configuration, outpatient study. Int J Biomed Sci. 2006;2(4):375-94.
109. Mazaro-Costa R et al. Medicinal plants as alternative treatments for female sexual dysfunction: utopian vision or possible treatment in climacteric women? J Sex Med. 2010;7(11):3695-714.
110. Valerio Jr LG et al. Toxicological aspects of the south american herbs cat’s claw (Uncaria tomentosa) and maca (Lepidium meyenii): a critical synopsis. Toxicol Rev 2005;24:11-35.
111. Alam N et al. Recent advances in elucidating the biological properties of Withania somnifera and its potential role in health benefits. Phytochem Rev. 2012;11(1):1-16.
112. Singh N et al. An overview of ashwagandha: a rasayana (rejuvenator) of ayurveda. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2011;8(5S):208-213.
113. Bone K. Clinical Applications of Ayurvedic and Chinese Herbs. In: Fulder S, editor. The Root of Being. Warwick, Queensland: Phytotherapy press, 1996.
114. Baranwal V. Beyond HRT- ayurveda for menopause and associated aging problems. IJMPNP 2015;1(1):20-28.
115. Tomar R et al. Clinical efficacy and safety of ashokarishta, ashvagandha churna and pravala pishti in the management of menopausal syndrome: a prospective open-label multicenter study. J Res Ayu Sci. 2017;1(1):9-16.
116. Modi MB et al. Clinical evaluation of ashokarishta, ashwagandha churna and praval pishti in the management of menopausal syndrome. Ayu. 2012;33(4):511-6.
117. Andrade C et al. A double-blind, placebo-controlled evaluation of the anxiolytic efficacy of an ethanolic extract of Withania somnifera. Indian J Psychiatry. 2000;42(3):295-301.
118. Pratte MA et al. An alternative treatment for anxiety: a systematic review of human trial results reported for the Ayurvedic herb ashwagandha (Withania somnifera). J Altern Complement Med. 2014;20(12):901- 8.
119. Chandrasekhar K et al. A prospective, randomized double-blind, placebocontrolled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root in reducing stress and anxiety in adults. Indian J Psychol Med. 2012;34(3):255-62.
120. Bhattacharya SK, et al. Anxiolyticantidepressant activity of Withania somnifera glycowithanolides: an experimental study. Phytomedicine. 2000;7(6):463-9.
121. Kataria H et al. Withania somnifera aqueous extract facilitates the expression and release of GnRH: in vitro and in vivo study. Neurochem Int. 2015;89:111-9.
122. Buhrman S. Ayurvedic approaches to women’s health. The Protocol Journal of Botanical Medicine, Spring 1996.
123. Roshi M et al. An ayurvedic perspective into the therapeutic strategy of premenstrual syndrome (PMS). Int J Ayu Pharm Chem. 2017;7(2):220-228.
124. Shrilata et al. Ayurvedic management of premenstrual syndrome: a case study. Int J Res Ayurveda Pharm. 2017;8(S2):119-121.
125. Kohama T et al. Effect of low-dose French maritime pine bark extract on climacteric syndrome in 170 perimenopausal women. J Reprod Med. 2013;58:39-46.
126. D’Andrea G. Pycnogenol: A blend of procyanidins with multifaceted therapeutic applications? Fitoterapia 2010;81:724-736.
127. Maimoona A et al. A review on biological, nutraceutical and clinical aspects of French maritime pine bark extract. J Ethnopharmacol. 2011;133:261-277.
128. Yang HM et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial on the effect of pycnogenol on the climacteric syndrome in peri-menopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86:978-85.
129. Errichi S et al. Supplementation with pycnogenol improves signs and symptoms of menopausal transition. Panminerva Med. 2011;53:65-70.
130. Luzzi R et al. Normalization of cardiovascular risk factors in peri-menopausal women with pycnogenol. Minerva Ginecol. 2017;69(1):29-34.
131. Cespuglio R et al. Nitric oxide in the regulation of the sleep-wake states. Sleep Med Rev. 2012;16:265-279.
132. Melnyk JP et al. Chemical and biological properties of the world’s most expensive spice: Saffron. Food Res Int. 2010;43:1981- 1989.
133. Lopresti AL et al. Saffron (Crocus sativus) for depression: a systematic review of clinical studies and examination of underlying antidepressant mechanisms of action. Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2014;29:5170-527.
134. Hausenblas HA et al. Saffron (Crocus sativus L.) and major depressive disorder: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Integr Med. 2013;11(6):377-83.
135. Moshiri M et al. Clinical applications of saffron (Crocus sativus) and its constituents: a review. Drug Res 2015;65:287-295.
136. Fukui H et al. Psychological and neuroendocrinological effects of odor of saffron (Crocus sativus). Phytomedicine 2011;18:726-730.
137. Agha-Hosseini M et al. Crocus sativus L. (saffron) in the treatment of premenstrual syndrome: a double-blind, randomised and placebo-controlled trial. BJOG. 2008;115(4):515-9.