Resumé Palmitoylethanolamide (PEA)

Palmitoylethanolamide (PEA), een lichaamseigen stof die wordt aangemaakt in reactie op schadelijke prikkels, heeft celbeschermende, ontstekingsremmende en pijnstillende eigenschappen. Nadat PEA in 1957 werd geïsoleerd, kwam het in de jaren 60 van de vorige eeuw op de markt en werd het gepromoot als middel tegen griep en verkoudheid, terwijl de precieze werking nog niet werd begrepen. Circa 30 jaar later ontrafelde nobelprijswinnares Rita Levi-Montalcini met haar baanbrekende onderzoek het werkingsmechanisme van PEA als ontstekingsremmer. Zij toonde aan dat PEA overactieve mestcellen* kan remmen.

PEA is een vetzuuramide*, dat wordt gevormd uit vetachtige stoffen die in de celmembraan aanwezig zijn, NPPE (N-palmitoyl-phosphatidylethanolamine) genaamd. NPPE wordt gesplitst in de grondstoffen waaruit PEA wordt gevormd. PEA komt van nature voor in het menselijk lichaam en dat van veel gewervelde en ongewervelde dieren, eencellige organismen en planten. Bepaalde voeding (onder andere eigeel, soja en pinda’s) bevat kleine hoeveelheden PEA. De productie van PEA wordt gestimuleerd door (dreigende) schade aan weefsels of cellen als gevolg van bijvoorbeeld zuurstoftekort, ontsteking of trauma. Onder normale omstandigheden is deze ‘on-demand’-productie voldoende om cellen en weefsels te beschermen tegen schade. In geval van ziekte schiet de lichaamseigen productie echter vaak tekort. Aangezien de hoeveelheden in voedsel te gering zijn om een therapeutisch effect te hebben, kan een PEA-supplement uitkomst bieden.(1)

PEA speelt bij ziekte een rol in het herstellen van de balans in het lichaam. Het stimuleert de natuurlijke afweer- en herstelmechanismen van het lichaam en ondersteunt daarmee het zelfherstellend vermogen. PEA wordt naar behoefte geproduceerd en oefent lokaal zijn werking uit. Het weefselniveau van PEA wordt strikt gereguleerd door een balans tussen synthese en afbraak. De enzymen FAAH (fatty acid amide hydrolase) en NAAA (N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase) breken PEA af tot de losse bouwstenen, die weer in de celmembraan worden opgenomen (figuur 1).

Figuur 1: De werking van palmitoylethanolamide
FAAH: Fatty acid amide hydrolase                
PPAR: Peroxisome proliferator-activated receptor
NAAA: N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase
NPPE: N-palmitoylphosphatidylethanolamine
PEA: Palmitoylethanolamide

PEA heeft drie belangrijke functies in het lichaam: ontstekingsremming, pijnstilling en celbescherming, en is daardoor zeer veelbelovend bij uiteenlopende aandoeningen waarbij pijn en/of overactieve en disfunctionele ontstekingsreacties een rol spelen. PEA oefent zijn therapeutische werking in het lichaam voornamelijk uit via de kernreceptor PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor). Een kernreceptor is een receptor die zich in de celkern bevindt en die kan binden met bepaalde stoffen zoals PEA of hormonen waarna de receptor invloed uitoefent op het DNA waardoor bepaalde genen meer of minder tot expressie komen. Nadat PEA als reactie op een schadelijke prikkel in de celmembraan is aangemaakt, begeeft het zich naar de celkern en bindt het aan PPAR-α (figuur 1). Zodra de kernreceptor is geactiveerd door binding met PEA, remt deze de activiteit van genen die betrokken zijn bij ontstekingsprocessen. Ontstekingsfactoren en pijnbevorderende stoffen worden daarop minder aangemaakt en afgegeven door actieve ontstekingscellen zoals mestcellen.(2). Ook remt PEA de activiteit van ontstekingsenzymen.(3,4) Deze enzymen zijn betrokken bij de activatie van het immuunsysteem, productie van stoffen die ontsteking bevorderen en pijnsensatie.(5) Bovendien remt PEA migratie van mestcellen en overactivatie van de afweercellen in het zenuwstelsel, de zogenoemde microgliacellen*.(3)

Afweercellen in de hersenen en het ruggenmerg hebben de essentiële taak om beschadigde hersencellen of ziekteverwekkers te detecteren en te zorgen dat deze worden opgeruimd. Deze cellen, de microgliacellen*, spelen een belangrijke rol in het afweersysteem. Ook mestcellen komen veelvuldig voor in zenuwweefsel. Wanneer deze cellen overactief worden, dragen ze bij aan ontstekingsprocessen in de hersenen (neuro-inflammatie).(6) Neuro-inflammatie ligt aan de basis van diverse neurologische aandoeningen zoals Alzheimer, Parkinson en multiple sclerose. PEA in supplementvorm passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en remt de infiltratie van geactiveerde ontstekingscellen in beschadigd hersenweefsel. Op deze manier beschermt PEA het zenuwweefsel tegen beschadiging als gevolg van ontstekingsprocessen.(6)

Chronische pijn
Uit talloze onderzoeken blijkt dat PEA zinvol kan worden ingezet bij een scala aan aandoeningen die gepaard gaan met chronische pijn.(1-4,6-9) Deze onderzoeken laten zien dat PEA vaak effectiever is dan reguliere pijnmedicatie in het verminderen van pijn. Een goede maat voor de effectiviteit van een pijnstiller is de NNT (number needed to treat), het aantal personen dat moet worden behandeld om bij één persoon een gunstig effect te bereiken. De NNT van amitriptyline, een reguliere pijnstiller en antidepressivum, is 4,6, terwijl deze voor PEA slechts 1,7 is.(10)

Mensen met lagerugpijn, artritis, migraine, menstruatiepijn, endometriose*, bekkenpijn, fibromyalgie* en nekpijn/whiplash hebben aanzienlijk baat bij inname van PEA, als monotherapie of gelijktijdig met reguliere pijnmedicatie.(3,4,11,12) Met PEA worden tevens goede resultaten behaald bij neuropathische pijn. Dit is een moeilijk behandelbare pijn als gevolg van beschadiging van een of meer zenuwen en wordt ook wel zenuwpijn genoemd. Een mogelijke oorzaak van neuropathische pijn is een zenuwbeknelling, zoals bij het carpaletunnelsyndroom*, ischias* of hernia.(3,8) Beknelling van een zenuw, maar ook andere chronische pijnprikkels, kunnen een ontstekingsreactie ter plaatse uitlokken, waardoor mestcellen worden aangetrokken en naar de plek van de ontsteking migreren. Andere oorzaken van neuropathische pijn zijn infecties (bijvoorbeeld gordelroos), diabetes (polyneuropathie*) en multiple sclerose.

Diabetescomplicaties
Veel diabetespatiënten krijgen te maken met neuropathische pijn als gevolg van schade aan zenuwen in voeten, onderbenen en soms handen. Andere klachten die optreden zijn verminderd gevoel in de ledematen, motorische problemen en uitvalsverschijnselen. Maar ook de zenuwgeleiding naar vitale organen kan verstoord raken. PEA geeft vermindering van pijn, verbetert de zenuwgeleiding en beschermt de zenuwen tegen beschadiging.(1,4) Bij een slecht gecontroleerde diabetes kan ook schade ontstaan aan de wanden van kleine slagaders en haarvaten. Met name in de ogen en nieren komt dit vaak voor. Onderzoek wijst op een aanzienlijke rol voor ontstekingsprocessen in het verloop van diabetische retinopathie (schade aan het netvlies) en nefropathie (nierschade).(13) PEA kan de ontwikkeling van diabetische schade aan de ogen en nieren vertragen en heeft een beschermend effect op de vaatwanden.(13)

Griep en verkoudheid
Door zijn pijnstillende en ontstekingsremmende werking is PEA effectief in het voorkomen en behandelen van griep en verkoudheid. Het preventief innemen van PEA verlaagt de kans op het krijgen van griep, griepverschijnselen zoals hoofdpijn, keelpijn en koorts, en luchtweginfecties met 30-60%.(14) Wanneer men toch ziek wordt, vermindert PEA de ernst van de symptomen en het ziektegevoel. Bovendien verkort het gebruik van PEA de ziekteduur.(14) Bij de eerste tekenen van griep of verkoudheid kan PEA dagelijks worden ingenomen totdat de symptomen geheel zijn verdwenen. Vanwege zijn ontstekingsremmende effect heeft PEA mogelijk ook potentie als remmer van een SARS-CoV-2-infectie.(5,15) De werkzaamheid van PEA als behandeling bij COVID-19 wordt momenteel klinisch onderzocht.(16)

Glaucoom
Glaucoom is een oogaandoening waarbij als gevolg van een verhoogde druk in de oogbol het netvlies beschadigd raakt. De celbeschermende en ontstekingsremmende eigenschappen van PEA maken deze stof tot een veelbelovende aanvullende behandeling, naast reguliere behandeling, van glaucoom. PEA verlaagt de druk in de oogbol door de afvoer van oogvocht te stimuleren.(13,17-19) Daarnaast remt PEA chronische ontsteking in het netvlies en heeft het een beschermend effect op de cellen van het netvlies.(13,20) Bij glaucoompatiënten wordt een verhoogd aantal mestcellen in het bindvlies van het oog aangetroffen, wat duidt op ontsteking.(21)

Depressie
Er is toenemend bewijs voor de effectiviteit van PEA als antidepressivum. Naast de kernreceptor PPAR-a kan PEA ook een binding aangaan met receptoren die behoren tot het lichaamseigen endocannabinoïdsysteem. Het lichaam maakt zelf stoffen aan die erg lijken op cannabinoïden (cannabisachtige stoffen), endocannabinoïden genaamd. Deze stoffen en de receptoren waar ze aan binden, zijn betrokken bij de regulatie van vele processen, waaronder pijnbeleving, eetlust, gemoedstoestand en stress. De interactie van PEA met receptoren van het endocannabinoïdsysteem verklaart mogelijk de antidepressieve werking van PEA, als monotherapie of in combinatie met reguliere antidepressiva.(22,23) Meer onderzoek hiernaar is nodig.

Na absorptie van oraal ingenomen PEA wordt het verdeeld over verschillende weefsels.(2) PEA is een zeer lipofiele* stof, wat de opname bemoeilijkt.(6) Een PEA-supplement van goede kwaliteit bevat daarom PEA-deeltjes van verschillende grootte (van klein tot ultrafijn) in een bepaalde verhouding. Deze samenstelling van microscopische deeltjes wordt gemakkelijker opgenomen en passeert de bloed-hersenbarrière.(6) Geadviseerd wordt gedurende twee maanden 1200 mg per dag in te nemen, verdeeld over twee of drie momenten bij een maaltijd. De meeste mensen merken verbetering in de eerste weken van het gebruik. Indien na een maand geen verbetering optreedt, kan de dosering worden verdubbeld. Pas na twee maanden consequent gebruik kan de werking goed beoordeeld worden. Na twee maanden kan de dosering worden verlaagd naar tweemaal daags 400 mg.

PEA is een zeer veilige stof en heeft nauwelijks tot geen bijwerkingen. In klinische studies zijn doseringen tot 100 mg/kg lichaamsgewicht per dag zonder negatieve effecten gebruikt. Of het gebruik tijdens zwangerschap veilig is, is nog onvoldoende onderzocht. Om deze reden wordt gebruik tijdens zwangerschap afgeraden. Bij onvoldoende werking van lever of nieren kan het raadzaam zijn de dosis langzaam op te bouwen.

PEA versterkt de werking van andere pijnstillers. Ook B-vitamines, alfaliponzuur, acetyl-L-carnitine en vitamine D hebben een synergetische werking in combinatie met PEA. Bij diabetes is het aan te raden naast PEA ook R-alfaliponzuur te suppleren (ten minste driemaal daags 100 mg). De combinatie van PEA en alfaliponzuur heeft een pijnstillende en celbeschermende werking. Bij klachten van neuropathische aard kan PEA ook samen met acetyl-l-carnitine gegeven worden. De combinatie met vitamine D3 kan eveneens zeer zinvol zijn bij chronische pijnklachten. Er zijn geen negatieve interacties waargenomen met reguliere medicatie.

Carpaletunnelsyndroom: klachtenpatroon veroorzaakt door een beknelling van een zenuw in de pols. Aan de binnenzijde van de pols zit een tunnel waar een zenuw en pezen door lopen, de carpale tunnel. Wanneer deze tunnel te nauw is, raakt een handzenuw in de knel met pijn, tintelingen en/of een doof gevoel in duim, vingers en handpalm tot gevolg.
Endometriose: aandoening waarbij weefsel dat lijkt op de binnenbekleding van de baarmoeder (baarmoederslijmvlies of endometrium) buiten de baarmoeder terechtkomt. Dit geeft klachten zoals vermoeidheid, buikpijn, hevig bloedverlies, darmproblemen of vruchtbaarheidsproblemen.
Fibromyalgie: betekent letterlijk pijn in bindweefsel en spieren. Fibromyalgie is een uitsluitingsdiagnose en wordt gesteld wanneer iedere andere oorzaak van de klachten (chronische pijn, stijfheid, vermoeidheid etc.) is uitgesloten.
Ischias: voluit ischiasneuralgie; een vorm van zenuwpijn in de rug die uitstraalt naar de bil en de achterkant van het been. De pijn wordt veroorzaakt door druk op de wortels van de nervus ischiadicus (grote beenzenuw), waar deze uit de wervelkolom naar buiten treedt. Ischias wordt vaak veroorzaakt door een rughernia.
Lipofiel: betekent vetminnend. Lipofiele stoffen lossen goed op in vetten en oliën.
Mestcellen: een soort witte bloedcellen die een rol spelen bij de afweer en allergische reacties. Ze bevatten blaasjes met diverse ontstekingsbevorderende stoffen, die ze heel snel in grote hoeveelheden kunnen afgeven. Mestcellen bevinden zich in nagenoeg alle weefsels en organen.
Microgliacellen: afweercellen in de hersenen en het ruggenmerg die belangrijk zijn voor het opruimen van dode zenuwcellen en ziekteverwekkers.
Polyneuropathie: (poly = veel). Meerdere zenuwen in het lichaam zijn aangedaan en veroorzaken klachten.
Vetzuuramide: een biologisch actief molecuul bestaande uit een vetzuurgroep en een amidegroep. Vetzuuramides hebben belangrijke signaalfuncties in zenuwweefsel.

Meer informatie over de toepassingen en wetenschappelijke achtergronden van PEA vindt u in het uitgebreide overzichtsartikel ‘Palmitoylethanolamide, een effectieve lichaamseigen pijnstiller en ontstekingsremmer'.

1. Petrosino S et al. The pharmacology of palmitoylethanolamide and first data on the therapeutic efficacy of some of its new formulations. Br J Pharmacol 2017;174:1349-65.
2. Rankin L et al. The basal pharmacology of palmitoylethanolamide. Int J Mol Sci. 2020;21:7942.
3. Artukoglu BB et al. Efficacy of palmitoylethanolamide for pain: a meta-analysis. Pain Phys 2017;20:353-362.
4. Davis MP et al. The potential benefits of palmitoylethanolamide in palliation: a qualitative systematic review. Am J Hosp Palliat care. 2019;36:1134-54.
5. Pesce M et al. Phytotherapeutics in COVID19: why palmitoylethanolamide? Phytother Res 2020:1-9.
6. Petrosino S et al. Palmitoylethanolamide: a nutritional approach to keep neuroinflammation within phychological boundaries – a systematic review. Int J Mol Sci. 2020;21:9526.
7. D’Amico R et al. ALIAmides update: palmitoylethanolamide and its formulations on management of peripheral neuropathic pain. Int J Mol Sci. 2020;21:5330.
8. Keppel Hesselink JM et al. Palmitoylethanolamide, a neutraceutical, in nerve compression syndromes: efficacy and safety in sciatic pain and carpal tunnel syndrome. J Pain Res. 2015;8:729-34.
9. Paladini A et al. Palmitoylethanolamide, a special food for medical purposes, in the treatment of chronic pain: a pooled data meta-analysis. Pain Phys. 2016;19:11-24.
10. Keppel Hessekink JM et al. Primumnon nocere: supplements as analgesics, a neglected area. J Pain Relief. 2013;2:3.
11. Gabrielsson L et al. Palmitoylethanolamide for the treatment of pain: pharmacokinetics, safety and efficacy. Br J Clin Pharmacol. 2016;82:932-42.
12. Steels E et al. A double-blind randomized placebo-controlled study assessing safety, tolerability and efficacy of palmitoylethanolamide for symptoms of knee osteoarthritis. Inflammopharmacology. 2019;27:475-85.
13. Keppel Hesselink JM et al. Palmitoylethanolamide, a natural retinoprotectant: its putative relevance for the treatment of glaucoma and diabetic retinopathy. J Ophthalmol. 2015;2015:430596.
14. Keppel Hesselink JM et al. Palmitoylethanolamide: a natural body-own anti-inflammatory agent, effective and safe against influenza and common cold. Int J Inflam. 2013;2013:151028.
15. Roncati L et al. Micronized/ultramicronized palmitoylethanolamide (PEA) as natural neuroprotector against COVID-19 inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2021;154:106540.
16. National Institute of Health. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04619706
17. Gagliano C et al. Ocular hypotensive effect of oral palmitoylethanolamide: a clinical trial. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:6096-100.
18. Kumar A et al. Effects of palmitoylethanolamide on aqueous humor outflow. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:4416-25.
19. Rossi GC et al. Effect of palmitoylethanolamide on inner retinal function in glaucoma: a randomized, single blind, crossover, clinical trial by pattern-electroretinogram. Sci Rep. 2020;10:10468.
20. Costagliola C et al. Effect of palmitoylethanolamide on visual field damage progression in normal tension glaucoma patients: results of an open-label six-month follow-up. J Medicinal Food. 2014;17:949-54.
21. Chang L et al. Increased mast cell numbers in the conjunctiva of glaucoma patients: a possible indicator of preoperative glaucoma surgery inflammation. Eye (Lond). 2009;23:1859-65.
22. De Gregorio D et al. Role of palmitoylethanolamide (PEA) in depression: Translational evidence: Special Section on "Translational and Neuroscience Studies in Affective Disorders". J Affect Disord. 2019;255:S0165-0327(18)31599-4.
23. Ghazizadeh-Hashemi M et al. Palmitoylethanolamide as adjunctive therapy in major depressive disorder: A double-blind, randomized and placebo-controlled trial. J Affect Disord. 2018;232:127-33.